Agmatine sulfaat

Geschatte leestijd: 8 minuten

Agmatine zou voor een ongekende “pump” zorgen. Zowel ervaringen door gebruikers als onderzoek tonen aan dat agmatine werkt als NO booster. Precies hoe en in welke mate echter, dat is nog onbekend.

Agmatine sulfaat

Afhankelijk van welke bron je leest, is agmatine zwaar ondergewaardeerd of juist overgewaardeerd. In ieder geval moet er meer onderzoek naar verricht worden om te weten wat we er aan hebben.

Agmatine als pijnstiller

Wat we wel weten uit onderzoek is dat agmatine pijn in de onderrug kan verrichten [1,2]. Maar goed, we kennen al genoeg pijnstillers. Hoewel agmatine voor bepaalde gevallen toch erg interessant is als pijnstiller is dat waarschijnlijk niet waarvoor je dit artikel leest.

Agmatine voor betere opname van glucose

Interessanter hier is dat de insuline-gevoeligheid volgens onderzoek verhoogd wordt waardoor er betere opname is van glucose door o.a. de spieren [2]. In dit geval werd de agmatine  echter via infuus toegediend, zij het in zeer kleine hoeveelheden ten opzichte van de onderzoeken waarin dit oraal gebeurde. De vraag is dus in hoeverre dit ook gebeurt bij orale inname en welke dosering hiervoor nodig is.

Agmatine als fatburner

Ander onderzoek heeft bovendien uitgewezen dat agmatine als fatburner kan werken door de effecten van een dieet met weinig calorieën te imiteren [3].

Agmatine als NO booster

De meest bekende werking van agmatine onder krachtatleten echter is dat het zou zorgen voor een “pump”, een verhoogde toevoer van bloed door verwijding van bloedvaten zoals we dat kennen van de bekende NO-Boosters. Hierop zal ik dan ook de meeste aandacht richten.

Agmatine sulfaat

Agmatine sulfaat is een metaboliet van het aminozuur arginine. Dat wil zeggen dat arginine kan worden omgezet in agmatine. Hiervoor is zogenaamde decarboxylatie nodig, het afsplitsen van koolstofdioxide van een carbonzuur.

Dat zegt je waarschijnlijk helemaal niets en dat hoeft ook niet. Voor nu is van belang te onthouden dat arginine kan worden omgezet in agmatine sulfaat (verder te noemen: agmatine).

Drie soorten Nitric Oxide Synthase (NOS)

Om de werking van Agmatine als NO-booster te begrijpen, moet je weten hoe NO (Nitric Oxide, stikstof oxide, dat o.a. zorgt voor verwijding van bloedvaten) wordt aangemaakt.

NO wordt aangemaakt vanuit arginine met behulp van (iso)enzymen. Deze enzymen genaamd Nitric Oxide Synthase (NOS),  die als katalysator in dit proces werken, zijn onder te verdelen in [9]:

• endotheliaal NOS (eNOS of NOS3) – Vasodilatatie (vaatverwijding)
• neuronaal NOS (nNOS of NOS1) – Zenuwstelsel en cel-communicatie in skeletspieren  [9]
• cytokine inducible (iNOS of NOS2) – Immuunsysteem
• Bacterieel NOS (bNOS) – Beschermt (goede) bacteriën [10,11]

Afhankelijk door welk type enzym de NO is aangemaakt, kan deze verschillende functies hebben, sommigen positief andere negatief. Agmatine zorgt ervoor dat “de goede NOS” actiever worden terwijl “de slechte NOS” juist geremd wordt.

“Goede NOS” Endotheliaal NOS (eNOS/NOS3)

NO aangemaakt met behulp van het enzym eNOS zorgt voor de bekende vaatverwijding die bekend staat als de “pump”. Hierdoor wordt vasculariteit vergroot en zijn aders dus beter zichtbaar door vergrote doorstroming van bloed. De rol van eNOS is het beschermen van hart en vaten door voor een vrije doorgang door de vaten te zorgen [12,13,14].

“Slechte NOS” Cytokine inducible/inflammatory NOS (iNOS/NOS2)

Terwijl eNOS/NOS3 dus vooral goede eigenschappen heeft, kan een overproductie van iNOS juist zorgen voor ontstekingen van neuronen en celschade in het zenuwstelsel veroorzaken[15]. Bovendien kan het betrokken zijn bij de laatste fase van een herseninfarct [16].

Agmatine verlaagt iNOS en verhoogt eNOS

Agmatine remt de activiteit van het iNOS enzym waarmee het dus de neuronen kan beschermen tegen de schade dat NO (dat geproduceerd is door iNOS) kan veroorzaken [4,17]. Daarentegen verhoogt agmatine juist de activiteit van eNOS [12].

These results show that agmatine inhibits the production of nitric oxide by decreasing the activity of NOS-2 in macrophages and astroglial cells by decreasing the levels of NOS-2 protein. These findings provide a molecular basis for the neuroprotective and anti-inflammatory actions of agmatine.

-S. Regunathan, University of Mississippi Medical Center

Moreover, the level and expression of eNOS was increased by agmatine treatment, whereas inducible NOS (iNOS) and MMP-9 protein expressions were decreased in the brain. These results suggest that agmatine protects microvessels in the brain by activation eNOS as well as reduces extracellular matrix degradation during the early phase of ischemic insult.

– C.H. Mun, Yonsei University College of Medicine

Agmatine als NO-Booster

Agmatine wordt in veel reclames simpelweg beschreven NO-Booster waarbij het nogal verwarrend is dat hierbij dus alleen wordt gekeken naar het effect op eNOS, terwijl iNOS juist geremd wordt.

Toegegeven, NO gemaakt door eNOS is de NO die we bedoelen wanneer we spreken over NO-Boosters. NO-Boosters zijn zo populair omdat ze bloedvaten verwijden waardoor de toevoer van bloed toeneemt. Dit zorgt voor een toename van zuurstof en voedingsstoffen naar de spieren en geeft het “pomp effect” van opgepompte spieren tijdens en vlak na een training. Dit is dus het effect van eNOS en niet van iNOS. Als je de onderzoeken naar agmatine leest, kan dit erg verwarrend zijn omdat dus de ene keer wordt gesteld dat het NO verhoogt terwijl de andere keer juist wordt gesteld dat NO wordt geremd. Als je niet weet dat dit twee verschillende soorten NO-betreft, zou je hier niets van snappen.

Agmatine verhoogt inderdaad NO door eNOS, maar doet dit dus op een andere wijze als de bekende NO-Boosters arginine en citrulline [4,5,6,7,8]. Bovendien is niet duidelijk of de verhoging van NO wel veroorzaakt wordt door het effect op eNOS of door een effect in de hersenen. Agmatine werkt namelijk als agonist van zogenaamde imidazoline receptoren. Onderzoek uit 1995 heeft een verband getoond tussen activatie van deze receptoren door agmatine en een vaatverwijdend effect [26].

Agmatine vs arginine en citrulline

Vereenvoudigd: Citrulline kan in het lichaam worden omgezet in arginine dat kan worden afgebroken tot agmatine.

Arginine is één van de eerste bekende NO-Boosters. Het kan in het lichaam worden omgezet in NO. Bij orale inname echter wordt 40% van de arginine al afgebroken in de lever voordat het de bloedcirculatie bereikt [18]. Daarom is citrulline een beter alternatief omdat het in het lichaam wordt omgezet in arginine en er daarom uiteindelijk van de ingenomen citrulline relatief meer als arginine aankomt daar waar het zijn werk moet doen [19].

De vraag is nu: Wat is de sterkere NO-booster, agmatine of citrulline? Hier is helaas nog geen onderzoek naar verricht door beiden te vergelijken. Bovendien weten we niet wat de onderlinge werking is als je een combinatie inneemt van arginine/citrulline met agmatine. In praktijk worden citrulline en agmatine vaak gecombineerd door mensen die erbij zweren de grootste pump ooit hierdoor te krijgen, terwijl andere geen verschil zagen wanneer ze agmatine toevoegden aan citrulline of omgekeerd.

Agmatine heeft pas sinds 1994 weer de aandacht van onderzoekers en er is nog heel veel onbekend. Vooralsnog moet er meer onderzoek verricht worden om de exacte werking van agmatine te begrijpen en om te weten of een combinatie met andere NO-boosters zin heeft.

Wel lijkt agmatine in praktijk een sterkere NO-booster te zijn als we kijken naar de doseringen die men gebruikt. Bij doseringen van 1,5 gram agmatine horen we vergelijkbare ervaringen van gebruikers als bij 5 gram citrulline.  Dit moet dus echter bevestigd worden in onderzoek.

Agmatine verhoogt Luteïneserend Hormoon en daarmee testosteron?

Agmatine verhoogt de hoeveelheid Luteïniserend Hormoon (LH)[20]. Verhoogd LH geeft de testes normaal gesproken het signaal om meer testosteron aan te maken (zie afb. rechts). Dus zou je kunnen concluderen dat agmatine ook testosteron verhoogt, maar dit directe verband is nog niet onderzocht.

Onderzoek uit de 80-er jaren heeft aangetoond dat de stof clonidine, een zogenaamde α2-adrenerge agonist, bepaalde receptoren in de hersenen kunnen activeren wat leidt tot meer LH [21,22]. Enkele jaren later werd ontdekt dat agmatine dezelfde werking heeft op deze receptoren als clonidine [23,24] wat bevestigd is in onderzoek uit 1995 [20].

These studies imply that the endogenous imidazoline receptor agonist, agmatine, may serve as an excitatory neurotransmitter/neuromodulator in the hypothalamic control of LH release and we suggest that the previously reported excitatory effects of clonidine on LH release may be attributed to stimulation by clonidine of imidazoline receptors.

-S.P. Kalra, Universiv of Florida College of Medicine

Nogmaals: Er is nog niet een onderzoek gevoerd waarbij het directe effect van agmatine op testosteron is aangetoond, maar het lijkt aannemelijk dat er een positief verband is.

Agmatine en vetverbranding

Zoals vermeld in de inleiding heeft onderzoek uitgewezen dat agmatine als fatburner kan werken door de effecten van een dieet met weinig calorieën te imiteren [3]. Ratten die een vergelijkbaar dieet hadden, kwamen minder aan in gewicht als ze via hun drinkwater agmatine kregen. Helaas is hierbij niet gekeken naar de hoeveelheid spiermassa en vetpercentage. De processen die werden beïnvloed door de agmatine zouden namelijk voor zowel meer vetverbranding als spierafbraak kunnen zorgen. Wel bleek dat de spieren zelf uit meer proteïne bestonden dan vet door inname van agmatine. Daaruit zou je kunnen afleiden dat de ratten sterker zijn geworden

These metabolic changes were coupled with reduced weight gain and a curtailment of the hormonal and metabolic derangements associated with high fat diet-induced obesity. The findings suggest that AGM elevated the synthesis and levels of cAMP, thereby mimicking the effects of caloric restriction with respect to metabolic reprogramming.

-I. Nissim, Children’s Hospital of Philadelphia

Deze laatstgenoemde effecten werden gezien bij innames van 4,4 tot 6 gram (55 tot 70mg per kilo lichaamsgewicht). Dit betreft echter ratten, omgerekend naar mensen zou dat uitkomen op ongeveer één gram per dag [25].

Meer onderzoek nodig naar agmatine

NO-booster en testosteron-verhogend, dat is allemaal leuk, maar uiteindelijk wil je weten wat agmatine daadwerkelijk doet met spierkracht en massa. Ten eerste moeten die effecten op NO en testosteron nader onderzocht en bevestigd worden, maar daarnaast moet ook onderzoek gedaan worden naar de effecten die ons het meest interesseren. Het onderzoek naar vetverbranding is een goed voorbeeld om die noodzaak te onderschrijven. Dat onderzoek doet namelijk twijfelen of de spierafbraak niet juist verhoogd wordt samen met verhoogde vetverbranding.

Er dienen dan ook onderzoeken gedaan te worden naar agmatine en het effect op spierkracht en massa. Simpelweg een x-aantal (liefst zoveel mogelijk) mensen verdelen over een testgroep en placebogroep ( randomized double blind), zoveel mogelijk de overige variabelen als voeding en training controleren en kijken naar de verschillen in kracht, spiermassa en vetpercentage.

Zorgt die “pump” echt voor extra kracht of is het slechts een tijdelijk visueel effect, als er al een dergelijk effect is?

Als ik het weet, weet jij het!

Referenties:

1. Keynan O, Mirovsky Y, Dekel S, Gilad VH, Gilad GM. Safety and Efficacy of Dietary Agmatine Sulfate in Lumbar Disc-associated Radiculopathy. An Open-label,
2. Dose-escalating Study Followed by a Randomized, Double-blind, Placebo-controlled Trial. Pain Med. 2010 Mar;11(3):356-68.
3. Fairbanks CA, Schreiber KL, Brewer KL, Yu CG, Stone LS, Kitto KF, Nguyen HO,
   Grocholski BM, Shoeman DW, Kehl LJ, Regunathan S, Reis DJ, Yezierski RP, Wilcox GL. Agmatine reverses pain induced by inflammation, neuropathy, and spinal cord
   injury. Proc Natl Acad Sci U S A. 2000 Sep 12;97(19):10584-9.
4. Regunathan S, Piletz JE. Regulation of inducible nitric oxide synthase and agmatine synthesis in macrophages and astrocytes. Ann N Y Acad Sci. 2003 Dec;1009:20-9. PubMed PMID: 15028566.
5. E Galea, S Regunathan, V Eliopoulos, D L Feinstein, and D J Reis Inhibition of mammalian nitric oxide synthases by agmatine, an endogenous polyamine formed by decarboxylation of arginine.Biochem J. May 15, 1996; 316(Pt 1): 247–249.
6. Joshi, Mahesh S., T. Bruce Ferguson Jr., et al. “Activation of nitric oxide synthesis by arginine in endothelial cells.” Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 104.24 (2007 Jun 12): 9982-9987.
7. Li G, Regunathan S, Barrow CJ, Eshraghi J, Cooper R, Reis DJ (1994). “Agmatine: an endogenous clonidine-displacing substance in the brain”. Science 263 (5149): 966–9.
8. Gadkari TV, Cortes N, Madrasi K, Tsoukias NM, Joshi MS. Agmatine induced NO dependent rat mesenteric artery relaxation and its impairment in salt-sensitive
   hypertension. Nitric Oxide. 2013 Nov 30;35:65-71. doi:10.1016/j.niox.2013.08.005. Epub 2013 Aug 29.
9. Knowles RG, Moncada S (March 1994). “Nitric oxide synthases in mammals”. Biochem. J. 298 (2): 249–58. PMC 1137932. PMID 7510950.
10. Gusarov I, Nudler E (September 2005). “NO-mediated cytoprotection: Instant adaptation to oxidative stress in bacteria”. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 102 (39): 13855–60. doi:10.1073/pnas.0504307102. PMC 1236549.PMID 16172391.
11. Gusarov I, Shatalin K, Starodubtseva M, Nudler E (September 2009). “Endogenous Nitric Oxide Protects Bacteria Against a Wide Spectrum of Antibiotics”. Science 325 (5946): 1380–4. doi:10.1126/science.1175439.PMC 2929644. PMID 19745150.
12. Mun CH, Lee WT, Park KA, Lee JE. Regulation of endothelial nitric oxide synthase by agmatine after transient global cerebral ischemia in rat brain. Anat Cell Biol. 2010 Sep;43(3):230-40. doi: 10.5115/acb.2010.43.3.230. Epub 2010 Sep 30. PubMed PMID: 21212863; PubMed Central PMCID: PMC3015041.
13. Cui X, Chopp M, Zacharek A, Zhang C, Roberts C, Chen J. Role of endothelial nitric oxide synthetase in arteriogenesis after stroke in mice. Neuroscience. 2009;159:744–750.
14. Raghavan SA, Dikshit M. Vascular regulation by the L-arginine metabolites, nitric oxide and agmatine. Pharmacol Res. 2004;49:397–414.
15. Moro MA, Cárdenas A, Hurtado O, Leza JC, Lizasoain I. Role of nitric oxide after brain ischaemia. Cell Calcium. 2004;36:265–275.
16. Iadecola C. Bright and dark sides of nitric oxide in ischemic brain injury. Trends Neurosci. 1997;20:132–139.
17. Abe K, Abe Y, Saito H. Agmatine suppresses nitric oxide production in microglia. Brain Res. 2000;872:141–148.
18. O’Sullivan D, Brosnan JT, Brosnan ME. Catabolism of arginine and ornithine in
    the perfused rat liver: effect of dietary protein and of glucagon. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2000 Mar;278(3):E516-21. PubMed PMID: 10710507.
19. Collins JK, Wu G, Perkins-Veazie P, Spears K, Claypool PL, Baker RA, Clevidence BA. Watermelon consumption increases plasma arginine concentrations in
    adults. Nutrition. 2007 Mar;23(3):261-6. PubMed PMID: 17352962.
20. Kalra SP, Pearson E, Sahu A, & Kalra PS. (1995). Agmatine, a novel hypothalamic amine, stimulates pituitary luteinizing hormone release in vivo and hypothalamic luteinizing hormone-releasing hormone release in vitro. Neuroscience Letters. 194(3), 165-8.
21. Kinoshita, F., Nakai, Y., Katakami, H., Kato, Y. and Imura, H.,Role of a-adrenergic mechanism in regulating tonic luteinizing hormone release in conscious ovariectomized rats, Endocrinology, 108 (1981) 1272-1275.
22. Leung, P.C.K., Arendash, G.W., Whitmoyer, D.I., Go&d, R.A. and Sawyer, C.H., Differential effects of central adrenoceptor agonists on luteinizing hormone release, Neuroendocrinology, 34 (1982) 207-214.
23. Lehmann, J., Koenig-Berard, E. and Vitou, P., The imidazoline preferring receptor, Life Sci., 45 (1989) 1609-1615.
24. Regunathan, S., Meeley, M.P. and Reis, D.J., Clonidine displacing substance from bovine brain binds to imidazoline teceptors and releases catecholamines in adrenal chromaffin cells, Mol. Pharmacol., 40 (1991) 884-888.
25. Reagan-Shaw S, Nihal M, Ahmad N. Dose translation from animal to human studies revisited. FASEB J. 2008 Mar;22(3):659-61. Epub 2007 Oct 17. PubMed PMID:17942826.
26. Gao Y, Gumusel B, Koves G, Prasad A, Hao Q, Hyman A, Lippton H. Agmatine: a novel endogenous vasodilator substance. Life Sci. 1995;57(8):PL83-6. PubMed PMID:7637544.