Muizen met een insulinereceptor defect hebben 50-70 procent minder lichaamsvet, ongeacht hoeveel ze eten. Bovendien leven ze bijna 20% langer. Wanneer gaan mensen profiteren van deze wetenschap?
Insulinereceptor defect
Het is 2002 wanneer een stel onderzoekers in Boston de hoop van de wereld der zwaarlijvigen op zich vestigt. Een stel bijzondere muizen licht een tipje van de sluier op en toont een toekomstbeeld waarin sportscholen slechts relieken zijn uit het verleden. Een toekomst waarin het verschil tussen een Big Mac met een grote cola en een salade met bronwater slechts een verschil van smaak is. Een toekomst waarin je meer kunt eten, slanker bent en zelfs langer leeft. Overal ter wereld vinden boekverbrandingen plaats. Geen politieke of religieuze verbrandingen, maar vreugdevuren van voormalig zwaarlijvigen die al hun boeken over diëten en afvallen op de brandstapel gooien.
Het klinkt misschien als (slecht geschreven) science-fiction maar degenen die hiervan profiteren, lopen al langer dan een decennium op deze aardbodem. Hoewel, dat is een beetje groots uitgedrukt voor een stel bijzondere laboratorium-muizen die hun (langere) leven in een kooi doorbrengen.
Evolutie loopt achter
Even een stapje terug om nog maar eens het proces uit te leggen dat voor zovelen zorgt voor een ongewenst gewicht. Hiervoor moeten we even terug naar de tijd van de jagers en verzamelaars.
Sinds het ontstaan van de moderne mens zo’n 150.000 tot 200.000 jaar geleden heeft deze vooral overleefd door te jagen en verzamelen [1-3]. Soms een feest als je weer eens succesvol had gejaagd, dan weer dagen weinig tot geen voeding tot je beschikking hebben als dat stomme beest te snel was. Pas zo’n 6000 jaar geleden is landbouw een belangrijke bron van voeding geworden. Spoel vooruit naar de huidige consumptiemaatschappij en je ziet een enorme verandering in de beschikbaarheid van voeding. Vooral in de vorige eeuw zijn de kosten voor voeding in het westen drastisch verlaagd. In 1930 gaf de gemiddelde Amerikaan bijvoorbeeld nog 25% van zijn inkomen uit aan voeding terwijl dat nu nog maar zo’n 10% is [4]. De beschikbaarheid van voeding is in diezelfde tijd verhoogd en het kost steeds minder moeite om voeding binnen te halen. Je hoeft er minder lang voor te reizen (alles in één supermarkt), minder tijd te besteden aan koken etc.
Insuline en vetopslag “for a rainy day”
Onze lichamen hebben dus zo’n 150.000 tot 200.000 jaar moeten overleven op het zeer onregelmatig binnenkrijgen van voeding. Hierdoor heeft het lichaam onder andere geleerd om vetzuren op te slaan in vetcellen als reserve-brandstof voor tijden waarin er weinig voeding voor handen is. Insuline speelt hierin een belangrijke rol. Insuline stijgt o.a. wanneer je koolhydraten of suikers binnenkrijgt en hiermee de hoeveelheid glucose in je bloed verhoogt. Een deel hiervan wordt door de actie van insuline opgeslagen als glycogeen in de spieren. Deze opslag is echter beperkt. In vetcellen geeft insuline een signaal af om vetzuren binnen te laten. Eenmaal binnen worden ze omgezet in triglyceriden waarmee ze als het ware opgesloten zitten in de vetcel. Op deze manier kan veel meer energie opgeslagen worden.
Een prachtig systeem als je niet weet wanneer in de week je te eten hebt en wanneer niet. In een tijd waarin eten overmatig beschikbaar is, is het echter een recept voor obesitas.
Deze actie van vetopslag gebeurt met behulp van celreceptoren in de vetcellen die specifiek reageren op de aanwezigheid van insuline. Insuline heb je nodig om je bloedsuiker laag te houden, niet alleen door vetopslag te verhogen, maar ook door glycogeen op te slaan in de spieren én door spieren te laten groeien door de aanmaak van eiwitten. Mensen wiens cellen niet of slecht reageren op de aanwezigheid van insuline (insulineresistentie) hebben dan ook allerlei soorten problemen. Maar wat gebeurt er als je specifiek de receptoren in de vetcellen uitschakelt? Wat gebeurt er als de vetcellen daardoor de insuline niet kunnen “zien” terwijl elders in het lichaam insuline gewoon zijn werk kan doen?
“FIRKO muizen”
Onderzoekers van het Joslin Diabetes Center and Department of Medicine aan de Harvard Medical School in Boston hebben het antwoord. Tenminste, in muizen. In 2002 publiceerde zij de gegevens van hun onderzoek [5]. Ze ontwikkelden muizen bij wie de insulinereceptoren in de vetcellen van muizen werden uitgeschakeld; de zogenaamde fat-specific insulin receptor knockout- (of, FIRKO-) muizen.
De insulinereceptoren in de spieren werken nog steeds en zijn dus in staat glycogeen op te slaan en aminozuren om te zetten in proteïne. Aangekomen bij de vetcellen echter heeft insuline geen effect. De receptoren die in actie zouden moeten komen, zijn in de FIRKO-muizen uitgeschakeld. Het resultaat: De FIRKO muizen hadden 50-70 procent minder vet dan de controle muizen, ongeacht hoeveel ze aten. Bovendien leefden ze bijna 18% langer. Opvallend genoeg was de kans dat op latere leeftijd diabetes ontwikkelde (waarbij dus ook insulinereceptoren elders zoals in lever en spieren niet goed werken) ook lager in de FIRKO-muizen.
Using the Cre-loxP system, we created mice with fat-specific disruption of the insulin receptor gene (FIRKO mice). These mice have low fat mass, loss of the normal relationship between plasma leptin and body weight, and are protected against age-related and hypothalamic lesion-induced obesity, and obesity-related glucose intolerance.
“FAT10 muizen”
Meer recentelijk, in 2013, boekten onderzoekers van Yale enigszins vergelijkbare resultaten via een andere weg [6]. Zij schakelden het gen HLA-F adjacent transcript 10 (“FAT10” ) uit. Dit gen is voor zover bekend betrokken bij het afweersysteem en komt in actie bij ontstekingen, maar er is nog veel onduidelijk over de functie. De onderzoekers van Yale ontdekten een paar opmerkelijke zaken in muizen met een defect FAT10-gen.
Knockout of the FAT10 Gene Prolongs Lifespan and Reduces Age-Associated Biomarkers.
Aged FAT10ko mice appeared younger than their age- and sex-matched controls, with maintenance of muscle mass (delayed sarcopenia), denser, smoother, and darker fur (Fig. S1), and absence of tumors. To assess impact on lifespan, we conducted Kaplan–Meier analysis (24) on mortality patterns of the two sexes compared with WT mice (Fig. 1). The analysis showed that male and female FAT10ko mice had a 20% increase in both median and overall lifespan. Notably, 42% percent of male KOs and 52% of female KOs remained alive after the death of the last WT mouse.
Toen alle normale muizen uit het onderzoek waren gestorven, leefde de helft van de FAT10-muizen nog. Ze leefden dus langer, oogden jonger, maar waren ook slanker:
FAT10ko Mice Are Leaner than Their Control Counterparts.
Increased lifespan in KO mice was associated with dramatically reduced adiposity. KO mice, independent of sex, gained significantly less weight than WT mice (Fig. S2A). Differences in weight became more pronounced with age. Whereas WT mice gained weight through their lifespan, the preponderance of weight gain in KO mice occurred by 12 mo of age.
Vooral de toename in gewicht tijdens het ouder worden bleef dus beperkt in de FAT10-muizen.
Van muis naar mens
Dat is leuk voor de FIRKO- en FAT10-muizen, maar wanneer hebben wij mensen hier iets aan? Het zal je niet verbazen dat er toch wat meer onderzoek verricht moet worden voordat je in mensen bepaalde genen of receptoren kunt uitschakelen.
In een onderzoek in 2011 zagen we bijvoorbeeld wat er gebeurde met muizen op een ketogeen dieet [7]. De muizen kregen zo weinig koolhydraten dat er geen insuline werd aangemaakt. Hierdoor kregen de vetcellen dus ook geen signaal om vetzuren op te slaan in de vorm van triglyceriden. In deze muizen bleek het vetgehalte van de lever verhoogd. Dit bleek niet het geval in de FIRKO en FAT10 muizen. Het feit dat deze muizen langer leven doet uiteindelijk vermoeden dat de voordelen groter zijn dan de mogelijke nadelen, maar het is toch wel prettig als je bepaalde zaken kunt uitsluiten. Sommige zaken hebben dan wel geen invloed op je levensduur, maar wel op je levensvreugde. Zaken die de muizen niet kunnen verwoorden en waarop de onderzoekers nog niet getest hebben.
De onderzoekers van het Joslin Diabetes Center zijn op zoek naar farmaceuten die met hen willen werken aan de ontwikkeling van medicatie die het mogelijk moet maken om het FIRKO-effect in mensen te bereiken. Deze en vergelijkbare ontwikkelingen, waarbij technologische doorbraken ons vrijwaren van bepaalde gevolgen van bepaald gedrag (wel eten, niet dik worden), of ons juist belonen voor iets waar we niets voor gedaan hebben (niet trainen, wel gespierd zijn), zullen onze toekomst in steeds grotere mate bepalen. Ik durf dan ook wel de gewaagde voorspelling te doen dat sportscholen binnen nu en de volgende 15 jaar niet meer zullen bestaan. Althans niet in de huidige vorm waarin veel is gebaseerd op jezelf pushen om resultaten te behalen die dan veel makkelijker te behalen zijn. Deze technologieën groeien exponentieel en zullen eerder beschikbaar zijn dan de meesten van ons waarschijnlijk denken.
Wij zullen hier dan ook steeds meer aandacht aan besteden op FITsociety.nl.
Referenties
- Eaton, S.B., S.B.(3rd) Eaton, and M.J. Konner. Paleolithic nutrition revisited: A
twelve year retrospective on its nature and implications. Eur. J. Clin. Nutr. 1:207-216,
1997. Issues of Dietary Protein Intake in Humans 147 - Cordain, L., J. Brand-Miller, S. Eaton, N. Mann, H.A. Holt, and J.D. Speth. World wide hunter gatherer (Plant:Animal) subsistence ratios: relevance for present day macronutrient recommendations. Am. J. Clin. Nutr. 71:682-692, 2000.
- Mann, N. Dietary lean red meat and human evolution. Eur. J. Nutr. 39:71-79, 2000.
- Blüher M, Michael MD, Peroni OD, Ueki K, Carter N, Kahn BB, Kahn CR. Adipose tissue selective insulin receptor knockout protects against obesity and obesity-related glucose intolerance. Dev Cell. 2002 Jul;3(1):25-38. PubMed PMID:12110165.
- Canaan A, DeFuria J, Perelman E, et al. Extended lifespan and reduced adiposity in mice lacking the FAT10 gene. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 2014;111(14):5313-5318. doi:10.1073/pnas.1323426111.
- Joel R. Garbow, Jason M. Doherty, Rebecca C. Schugar, Sarah Travers, Mary L. Weber, Anna E. Wentz, Nkiruka Ezenwajiaku, David G. Cotter, Elizabeth M. Brunt, Peter A. Crawford. Hepatic steatosis, inflammation, and ER stress in mice maintained long term on a very low-carbohydrate ketogenic diet.American Journal of Physiology – Gastrointestinal and Liver Physiology Published 1 June 2011 Vol. 300 no. 6, G956-G967 DOI: 10.1152/ajpgi.00539.2010
